糖尿病肾病的发病机理是多因素的，主要有以下几个方面：

高血压

与糖尿病肾病发生无直接关系，但原有高血压或病程中至微量白蛋白尿期时血压升高后，可加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，加重尿白蛋白的排出。

高血糖症

糖尿病肾病发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病发生发展，良好的血糖控制可明显延缓其发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底膜增厚等。

遗传因素

多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变，一些长期血糖控制良好的患者中同样可出现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。

研究发现，糖尿病患者不同个体间系膜细胞GLUT1菜单及调控上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一。而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象，在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家庭史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。